FDA aprobó Bedaquiline para tratar TB multirresistente
Casos en aumento: Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la carga mundial de tuberculosis sigue siendo enorme, con un estimado de 8,6 millones de nuevos casos en 2012.3 Sin un tratamiento eficaz, la tuberculosis se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad.
Autor(es): Edward Cox, M.D., M.P.H., and Katherine Laessig, M.D.
Enlace: N Engl J Med 2014; 371:689-691
Bedaquiline fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a finales de 2012 para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar resistente a múltiples fármacos para los que un régimen de tratamiento efectivo no es otra cosa disponible.1 Una complejidad frente a la FDA en la revisión de la comercialización bedaquiline aplicación fue que en uno de los estudios de fase 2, hubo más muertes entre los pacientes que tenían bedaquiline añadido a un fondo régimen de medicamentos antimicobacteriana que entre los que había añadido placebo con el mismo régimen, a pesar de la evidencia relativamente clara de la eficacia de bedaquiline en la limpieza de Mycobacterium tuberculosis de esputo. Ante este desequilibrio en la mortalidad, la aprobación de bedaquiline ha aparecido paradójico some.2 Pero las aplicaciones de marketing que son revisados por la FDA a menudo se basan en evaluaciones de riesgo-beneficio complejas. (Los resultados finales de 120 semanas del mencionado estudio de fase 2 se reportan por Diacon et al en este número de la revista [páginas 723-732];. La solicitud de comercialización, sin embargo, contiene sólo datos de eficacia que estaban disponibles en la semana 72. )
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la carga mundial de tuberculosis sigue siendo enorme, con un estimado de 8,6 millones de nuevos casos en 2012.3 Sin un tratamiento eficaz, la tuberculosis se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad. Entre los casos de frotis de esputo positivos de tuberculosis pulmonar en pacientes VIH-negativos, la tasa de letalidad de 10 años se estima en 70% 0.4 Los 27 países con una alta carga de tuberculosis pulmonar multirresistente han estado reportando un número creciente de estos casos a la OMS; la incidencia estimada alcanzó cerca de 450.000 en todo el mundo en 2012.3
Bedaquiline es un medicamento antituberculoso que opera mediante un nuevo mecanismo de acción: inhibe la sintetasa ATP micobacterias y agota las reservas de energía celular. Desde su mecanismo se diferencia de los de otras drogas antimicobacterianos disponibles, tiene la capacidad de retener la actividad contra algunas cepas de M. tuberculosis que son resistentes a otros fármacos y, por tanto, pueden proporcionar una opción de tratamiento importante para los pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente cuando un efectivo régimen de tratamiento a múltiples fármacos no puede construirse de otra forma. Bedaquiline fue aprobado por la normativa de homologación acelerada de la FDA, que permiten la aprobación de medicamentos para enfermedades graves o potencialmente mortales que proporcionan un beneficio terapéutico significativo sobre terapias existentes. La aprobación acelerada puede basarse en marcadores indirectos que pudieran razonablemente predecir el beneficio clínico (por ejemplo, la conversión del cultivo de esputo de positivo a negativo).
En el ensayo de dos etapas de fase 2 que presentó pruebas de seguridad y eficacia de bedaquiline, los investigadores incluyeron a pacientes con baciloscopia positiva y sensibilidad a al menos tres de las cinco clases de drogas utilizadas en el fondo régimen de medicamentos antimicobacteriana para la tuberculosis pulmonar multirresistente . Debido a que la sensibilidad, un régimen activo podría ser construido con los fármacos actualmente disponibles para los pacientes en el ensayo. El régimen de base preferido era generalmente kanamicina, ofloxacina, etambutol, pirazinamida y cicloserina o terizidona (con criterios que permitan sustituciones) 0.5 En la primera etapa, 47 pacientes fueron asignados al azar, en forma de doble ciego, para recibir 8 semanas de placebo o bedaquiline además del fondo régimen de medicamentos antimicobacteriana. Al finalizar el período de prueba de 8 semanas, la tasa de conversión con cultivo de esputo en los pacientes tratados con bedaquiline (48%) fue significativamente más alta que entre los pacientes que recibieron placebo (9%).
En la segunda etapa, los pacientes fueron asignados al azar, también en forma de doble ciego, para recibir placebo o bedaquiline durante 24 semanas, ambos en combinación con su régimen de medicamentos antimicobacteriana fondo, para un total de aproximadamente 18 a 24 meses. Había 79 pacientes en el grupo bedaquiline y 81 en el grupo de placebo. En la segunda etapa, la mediana del tiempo a la conversión con cultivo de esputo fue significativamente menor en el grupo bedaquiline que en el grupo placebo (83 días frente a 125 días, p <0,001). Así, estos dos ensayos demostraron la eficacia de bedaquiline sobre la base de la conversión del esputo-cultura.
En un estudio abierto, el juicio de un solo grupo que involucra 233 pacientes, algunos de los cuales tenían tuberculosis pulmonar que se había demostrado resistente a múltiples medicamentos antimicobacterianos, así como a la isoniazida y la rifampicina, la mediana de tiempo hasta la conversión del esputo-cultura fue 57 días, un tiempo marco general en consonancia con la encontrada por Diacon et al. en la etapa 2 de su estudio.
. En el estudio de Diacon y otros, más pacientes en el grupo bedaquiline que en el grupo placebo murieron: mientras que se registraron 2 muertes entre los 81 pacientes en el grupo placebo, 10 muertes se produjeron entre los 79 pacientes tratados con bedaquiline. Una de las muertes en el grupo bedaquiline se debió a un accidente de tráfico que tuvo lugar en las 130 semanas de seguimiento, y este paciente no se incluyó en los análisis adicionales. En la evaluación de la FDA, las muertes en el grupo placebo parecieron estar relacionado con la progresión de la enfermedad, al igual que 5 de los 9 muertes en el grupo bedaquiline. Entre los otros 4 pacientes del grupo bedaquiline que murió, no hubo causa común de muerte aparente. Una de las muertes entre los pacientes tratados con bedaquiline se produjeron durante el período de prueba de 24 semanas; la mediana del tiempo hasta la muerte en los 8 pacientes restantes del grupo bedaquiline era 329 días después de que el paciente recibió el pasado bedaquiline. El hallazgo inesperado de un desequilibrio de la mortalidad es una preocupación importante; Sin embargo, el período de tiempo entre el último recibo de bedaquiline y la muerte hace que sea difícil discernir un mecanismo por el cual bedaquiline podría estar directamente relacionado con la muerte, incluso si se tiene larga vida media de bedaquiline en consideración.
Sin embargo, la etiqueta del producto transmite prominente la gravedad de la constatación de la mortalidad. Los datos de mortalidad aparecen en la etiqueta del producto en múltiples sitios, entre ellos una caja de alerta, la sección de "Advertencias y precauciones", y la sección "Reacciones adversas". Además, la indicación para el uso de bedaquiline se limita a los pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a múltiples fármacos para los que un régimen de tratamiento efectivo, no se puede construir sin incluir bedaquiline (por ejemplo, debido a la resistencia a otros fármacos). Para esta población, la evaluación de la FDA es que los beneficios de bedaquiline superan los riesgos. Los datos históricos anteriormente citados muestran que los resultados son muy pobres en los pacientes que no reciben tratamiento.4 adecuada
El ensayo de confirmación que se requiere como parte de la aprobación acelerada de bedaquiline debe aportar mayor claridad a la mortalidad observada para encontrar bedaquiline. Nonsurrogate puntos finales tales como la supervivencia del paciente, la resolución clínica de la tuberculosis, y la tasa de recaída se incluirán en el ensayo de confirmación. Aunque estos puntos finales clínicos pueden ser considerados como más riguroso y "tradicional" de un punto final microbiológico de la conversión del esputo-cultura, su uso se prolonga el estudio, ya que serán evaluados de 12 a 24 meses después de que los pacientes han completado un mes múltiple estudiar-régimen de tratamiento.
Al considerar la aprobación de bedaquiline, la FDA sopesó los beneficios del tratamiento con bedaquiline para los pacientes con baciloscopia positiva, la tuberculosis pulmonar resistente a múltiples fármacos, para los que no eran suficientes las opciones de tratamiento, frente a los riesgos, incluyendo el desequilibrio de mortalidad observada. El riesgo asociado con el tratamiento inadecuado de la tuberculosis incluye la progresión probable de la enfermedad, lo que sería fatal en algunos casos, y el desarrollo de aumento de la resistencia antimicobacteriana no sólo para el paciente, sino también para las poblaciones más amplias en riesgo de adquirir la tuberculosis. La indicación de uso limitado para bedaquiline identifica una población de pacientes para los que existe una considerable necesidad insatisfecha y una balance.1 beneficio-riesgo positivo Es crucial que los médicos y los pacientes con tuberculosis multirresistente considerar cuidadosamente esta información, así como las ramificaciones potenciales de tratamiento inadecuado y aumentando la resistencia..
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